L’Alliance des maladies rares au Maroc (AMRM) veut profiter de cette journée du 5 mai, consacrée à  l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), une maladie rare, pour alerter sur la situation  très difficile au Maroc des personnes atteintes de ce mal. Pathologie à évolution très rapide, la survie moyenne de ces malades est en effet de deux à trois ans, certains ne vivant que quelques mois et d’autres des années, selon la sévérité des atteintes, l’effet des  traitements et surtout l’accessibilité à ces derniers souvent coûteux et difficiles.

1/ L’origine

L’HTAP correspond à une forte élévation des pressions dans les artères pulmonaires. Cette élévation déstabilise la circulation du sang à l’intérieur des poumons. Cela est dû à un rétrécissement des artères pulmonaires, forçant le cœur à travailler beaucoup plus pour pomper le sang dans les artères pulmonaires. Si la maladie n’est pas repérée à temps les artères  se bouchent entièrement.

2/ Peu de symptômes significatifs au début

L’essoufflement est le symptôme principal dans plus de 90%  des  cas. Des douleurs thoraciques peuvent aussi être les seuls premiers signes. Ces deux manifestations ne suffisent pas à alerter au début car elles peuvent être provoquées par bien d’autres maladies.

En tout état de cause, ce qui doit attirer l’attention c’est cet essoufflement important dans les activités quotidiennes : si on monte en particulier un escalier avec un tel effet, en comparaison avec quelqu’un du même âge, il y  lieu de consulter.

Rapidement, ces difficultés s’accroissent. D’autres symptômes apparaissent : pertes de connaissance (syncopes), malaises avec vertiges, fatigue inhabituelles… puis plus tard   œdèmes des jambes et des pieds, fortes douleurs cardiaque…. Après un certain temps, le muscle cardiaque s’affaiblit et cela peut mener à une insuffisance cardiaque.

3/Des causes multiples qui guident le traitement

Les causes de la maladie restent inexpliquées chez une partie des patients : il s’agit alors d’une hypertension pulmonaire idiopathique.

L’HTAP est susceptible d’être induite par d’autres affections : appelée  alors HTAP  secondaires  (broncho-pneumopathie chronique obstructive (ou BPCO), embolie pulmonaire,  sarcoïdose, sclérodermie…). et pouvant bénéficier en général d’un traitement spécifique. Elle peut aussi être d’origine médicamenteuse.

4/ Le diagnostic

L’échographie cardiaque assure de mesurer précisément la pression des artères pulmonaires pour confirmer une HTAP. Le scanner thoracique s’impose parfois pour « valider » une HTAP et en trouver la cause.

5/ La  fréquence d’une maladie plutôt féminine

La prévalence pour toutes les HTAP  serait probablement de l’ordre de 10 cas pour 100 00 personnes (soit environ 3 500 personnes au Maroc et plus de 6 000 en France. Celle de l’HTAP sans cause, primitive et la plus grave,  est estimée de 15 à 25 cas pour un million d’habitants (soit moins d’un millier au Maroc et de deux en France). Cette dernière forme touche 1,7 femme pour un homme et son pic de fréquence se situe entre 30 et 40 ans

6/ Des progrès dans les thérapeutiques

On ne pouvait pas traiter l’HTAP primitive il y a 15/20 ans. L’expérience prouve qu’un diagnostic précoce permet maintenant des interventions thérapeutiques atténuant alors significativement la sévérité des manifestations, même si le pronostic final reste lourd pour une maladie incurable.

Outre l’emploi d’inhibiteurs calciques qui abaissent la tension artérielle dans les poumons et le reste du corps, on doit faire appel à des thérapies ciblées visant à ouvrir les vaisseaux sanguins rétrécis. Dans les cas les plus graves, une transplantation pulmonaire est la seule solution et le seul traitement curatif de la maladie pour le moment.

Sans traitement adapté, ces maladies sont sévères et peuvent amener à un décès précoce après plusieurs années de perte de qualité de vie. C’est souvent le cas au Maroc, faute de moyens financiers pour certains et des difficultés d’accès à certains produits.

La variété des molécules disponibles à l’heure actuelle autorise pourtant une amélioration de la prise en charge et de l’espérance de vie.

Le défi est dorénavant de passer d’une maladie fortement invalidante et mortelle à une maladie chronique.

On signalera enfin que l’association marocaine des maladies auto-immunes et systémiques (AMMAIS) avait alerté en 2013 sur les difficultés à prendre en charge cette maladie  dans un pays  comme le Maroc

,le 05/05/2019 Casablanca

Dr MOUSSAYER KHADIJA  الدكتورة خديجة موسيار

اختصاصية في الطب الباطني و أمراض  الشيخوخة Spécialiste en médecine interne et en Gériatrie

Présidente de l’Alliance  des Maladies Rares au Maroc رئيسة ائتلاف الأمراض النادرة المغرب

Présidente de l’association marocaine des maladies auto-immunes et systémiques (AMMAIS) رئيسة الجمعية المغربية لأمراض المناعة الذاتية و والجهازية

Vice-président du Groupe de l’Auto-Immunité Marocain (GEAIM)

POUR EN SAVOIR PLUS SUR LES MALADIES RARES et L’HTAP : I/ Un panorama très large et parfois déroutant de maladies rares II/ Les médicaments orphelins, un marché en plein essor III/ Un parcours thérapeutique souvent chaotique pour les malades même en France ! IV/ Les thérapeutiques utilisés dans le traitement de l’HTAP,- Bibliographie utile

I/ Un panorama très large et parfois déroutant de maladies rares

Extrêmement diverses, 3 maladies rares sur 4 se déclenchent dans l’enfance mais certaines attendent 30, 40 ou 50 ans avant de se déclarer.

Elles empêchent de : voir (rétinites), respirer (mucoviscidose), résister aux infections (déficits immunitaires), coaguler normalement le sang (hémophilie), grandir et développer une puberté normale (syndrome de Turner : absence ou anomalie chez une fille d’un des 2 chromosomes sexuels féminin X)…

D’autres provoquent : un vieillissement accéléré (progéria, 100 cas dans le monde) ; des fractures à répétition (maladie des os de verre) ; une transformation des muscles en os (maladie de l’homme de pierre, 2 500 cas dans le monde) ; une anémie par anomalie de globules rouges (bêta-thalassémie) ; une sclérose cérébrale et une paralysie progressive de toutes les fonctions (leucodystrophie) … ou encore des mouvements incontrôlables et  un affaiblissement intellectuel allant jusqu’à la démence (maladie de Huntington).

II/ Les médicaments orphelins, un marché en plein essor

Les  médicaments orphelins sont employés spécifiquement  pour les maladies rares. Les laboratoires pharmaceutiques s’y intéressent de plus en plus car les résultats des recherches sur une maladie rare bénéficient aussi au traitement des  maladies plus communes.

Cette recherche  a été impulsée par le vote d’une loi (orphan drug act) aux Etats-Unis, en 1983. Appliqué ensuite en Europe, elle a donné un statut au médicament orphelin offrant un accès plus rapide au marché, dispensant de certaines taxes et impôts et garantissant une exclusivité commerciale de dix ans en Europe et sept ans aux États-Unis. Le marché, évalué actuellement à 100 milliards de dollars, devrait passer à 175 milliards en 2020.

Cet essor a été permis notamment grâce à la simplification des essais cliniques entrepris pour l’évaluation des bénéfices-risques de ces traitements : des études regroupant des milliers de volontaires sont nécessaires pour la commercialisation d’un médicament classique alors que pour les maladies rares, en revanche, de plus petites cohortes, comprenant une dizaine ou une centaine de malades, suffisent à prouver l’efficacité du produit. Les délais d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) sont aussi raccourcis. Toutes ces mesures ont fait baisser les coûts  et encourager la recherche.

Les médicaments orphelins ont obtenu des prix élevés, justifiés par leur valeur thérapeutique et par le faible nombre de patients au regard des investissements énormes et souvent aléatoires (des milliards d’euros). On peut juger en effet que le rendement  doit  être proportionnel au risque pris (de nombreuses recherches n’aboutissent pas, il faut environ 12 ans pour mettre sur le marché un médicament) ; l’innovation bénéficie alors de  brevets conférant un pouvoir de monopole.

Des dérapages  ont cependant défrayés la chronique : un traitement contre la toxoplasmose cérébrale (maladie opportuniste liée au SIDA), et un traitement contre la cystinurie (une maladie rare) ont vu multiplier leur prix par respectivement plus de 50 et 20 par le propriétaire des sociétés fabricantes aux USA. Ces médicaments étaient pourtant anciens !

Cette évolution a amené une inquiétude croissante des États et assureurs quant aux coûts des traitements.

Cela pourrait amener les Etats à un dilemme financier et éthique : la garantie à un accès universel à des médicaments onéreux qui se multiplient  ou la suppression d’autres actions de santé publique en faveur des pathologies plus courantes. Ce coût est d’autant plus élevé pour la Santé publique que les maladies rares sont souvent chroniques, Des efforts concertés paraissent inéluctables afin de rendre possibles des innovations abordables et de grande valeur, d’autant plus que la plupart des malades dans des pays intermédiaires comme le Maroc n’ont ni les moyens ni la couverture sociale leur assurant un accès à ces produits indispensables.

III/ Un parcours thérapeutique souvent chaotique pour les malades même en France !

Une enquête effectuée en 2015 par l’Observatoire des maladies rares a mis en évidence de nombreuses difficultés. Un malade sur cinq a eu une errance diagnostique égale ou supérieure à 6 ans. Les hospitalisations ont eu lieu en urgence pour 45% d’entre eux. Des examens, des soins ou des traitements se sont révélés inadaptés pour 57,5% des répondants. Enfin, 90% des patients estiment que les professionnels de santé ont une connaissance insuffisante de ce type de pathologies.

Les maladies rares affectent par ailleurs considérablement le quotidien. 51% des personnes malades et des parents d’enfants ont dû renoncer à travailler. Dans 62% des cas, elles déclenchent des troubles psychologiques ou du comportement et, pour la moitié, un isolement amical ou familial.

Le Maroc connaît une situation beaucoup plus difficile sur tous ces aspects !

http://www.maladiesraresinfo.org/assets/pdf/Rapport_Observatoire_maladies_rares_15_02_28_web.pdf

IV/ Les thérapeutiques utilisés dans le traitement de l’HTAP

L’approche thérapeutique a nettement progressée ces 15 dernières années, grâce à une meilleure compréhension des mécanismes de l’HTAP, et notamment de la dysfonction endothéliale (L’endothélium vasculaire est la couche la plus interne des vaisseaux sanguins, celle en contact avec le sang) .se traduisant par une prolifération musculaire lisse et un déséquilibre de la balance vaso-constriction/dilatation.

Une fois le diagnostic posé et en cas vasoréactivité (capacité à se dilater) aigue, un inhibiteur calcique est introduit aux doses maximales autorisées. Le traitement spécifique repose sur des dérivés de la prostacycline (Epoprosténol). Produite normalement par les cellules endothéliales, elle exerce en effet une relaxation du muscle lisse et une inhibition de l’agrégation plaquettaire et de la prolifération des cellules musculaires lisses (CML). La lourdeur de son administration par intraveineuse en continue a conduit au développement d’analogues à cette molécule en voie sous-cutanée ou inhalée.

La recherche médicale s’est aussi intéressée à l’endothéline (ET-1), un puissant facteur de vasoconstriction et de prolifération des cellules musculaires lisses (CML)  dont on retrouve des taux plasmatiques élevés ainsi que de fortes concentrations dans le tissu pulmonaire. Le bosentan, (un antagoniste des récepteurs de l’ET-1) en a ainsi découlé, employé en particulier dans l’HTAP héritable ou associée à une maladie-auto-immune et dont l’évaluation à long terme a montré une amélioration de la survie par rapport à la survie théorique. Des inhibiteurs (sildénafil et tadalafil)) de la phosphodiestérase de type 5 sont employés aux mêmes fins.

L’association de ces médicaments, pour en potentialiser tous les effets, se fait sous forme d’une combinaison habituellement de bosentan et/ou sildénafil avec la prostacycline ou un de ses analogues.

Des traitements symptomatiques sont proposés parallèlement. Les anticoagulants par antivitamine K sont systématiquement donnés, des phénomènes thrombotiques jouant un rôle dans la pathogénie. Les diurétiques sont utilisés afin de réduire la volémie et les signes de surcharge ventriculaire droite. Par ailleurs une oxygénothérapie au long cours est prescrite dans les hypoxémies importantes. 

Références et bibliographie

–Mark T. Gladwin, Hypertension artérielle pulmonaire Manuel MSD Dernière révision totale février 2017 

https://www.msdmanuals.com/fr/professional/troubles-pulmonaires/hypertension-art%C3%A9rielle-pulmonaire/hypertension-art%C3%A9rielle-pulmonaire#

– Guide maladie chronique – Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) ALD n° 5 – Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) Haute Autorité de Santé

https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_612644/fr/ald-n-5-hypertension-arterielle-pulmonaire-htap

– Organes cibles et zones sanctuaires des maladies auto immunes et systémiques journée de l’auto immunité 2013 ammais – Association AMMAIS

https://www.slideshare.net/KhadijaMoussayer/organes-cibles-et-zones-sanctuaires-des-maladies-auto-immunes-et-systemiques-journe-de-l-auto-immunit-2013-ammais

– Hypertension artérielle pulmonaire : Le défi de sa prise en charge  AMMAIS 20 novembre 2013 Doctinews

http://www.doctinews.com/index.php/actualite/item/2626-