DR KHADIJA MOUSSAYER
La barrière intestinale et ses pathologies
Du microbiote au leaky gut syndrome
L’intestin constitue une frontière entre l’organisme et l’environnement extérieur. Son rôle est crucial dans la protection contre les éléments potentiellement dangereux. En outre, dans un contexte particulier, il exerce les deux fonctions vitales que sont l’absorption et la digestion des nutriments. Il est en permanence colonisé par une communauté riche de micro-organismes, la plus dense sur terre, le microbiote intestinal. Un équilibre entre toutes ces composantes est le seul garant de l’efficacité de la barrière intestinale et, de là, de l’intégrité de tout notre organisme.

DR KHADIJA MOUSSAYER

Spécialiste en médecine interne

Doctinews N° 69 Août / Septembre 2014

L’épithélium intestinal humain est la plus grande surface de contact avec le milieu extérieur. Il représente 300 m2 de muqueuse, contre 140 m2 pour le poumon et 2 m2 pour la peau. Il a la particularité de n’avoir qu’une couche de cellules se renouvelant toutes les 36 heures et reliées entre elles par des jonctions serrées assurant le rôle de barrière. Par ailleurs, l’intestin contient la plus forte concentration de cellules immunologiquement compétentes, et la flore qu’il renferme représente 10 fois le nombre de cellules de l’organisme.
L’altération de cette flore, de plus en plus importante depuis les deux derniers siècles, a fragilisé notre système immunitaire et a favorisé le développement de maladies dites « de civilisation » : phénomènes allergiques et maladies inflammatoires chroniques. L’augmentation de la perméabilité intestinale ou leaky gut syndrome est de plus en plus incriminée dans certains désordres auto-immuns et dans plusieurs autres pathologies telles l’obésité, l’arthrose, l’autisme…

Le microbiote : un centre de gravité
Antérieurement appelé flore intestinale, le microbiote est l’ensemble de la microflore résidant dans l’intestin. Le nombre de bactéries est de 1 014, soit 10 fois le nombre de cellules de l’organisme. Il comporte environ 100 fois plus de gènes que le génome humain avec plus de 500 espèces réparties le long du système digestif. La diversité bactérienne est maximale dans le gros intestin.
À la naissance, le tube digestif est stérile. Sa colonisation commence à l’accouchement et dépend de son mode, de l’environnement et de l’alimentation. Le microbiote est mature à l’âge de 2 à 4 ans. Chaque individu possède un microbiote qui lui est propre. Il s’agit d’une vraie carte d’identité biologique.
Il a des fonctions capitales de protection contre la colonisation par d’autres bactéries, de production de molécules antibactériennes, d’aide à la maturation du système immunitaire et d’induction de la réponse immunitaire. Il contribue également à la maturation de l’épithélium intestinal et au renforcement des jonctions cellulaires.
De plus, sa fonction métabolique est incontournable, avec la production de vitamines et d’acide gras à courte chaîne, à partir de polyosides non absorbés, la synthèse d’acides aminés et la fermentation des substrats non digérés par l’homme.
Des découvertes passionnantes faisant état d’un lien entre anomalies du microbiote et plusieurs pathologies ont récemment été rendues possibles, grâce à l’arrivée d’outils de détection moléculaire permettant d’identifier les bactéries de la flore intestinale et de détecter des anormalités : avec la PCR quantitative, les sondes d’hybridation in situ et la possibilité d’étudier le transcriptome (ARN messager), le métabolome (protéines) et même le potentiel génétique des gènes non exprimés (méta-génomique), les paysages bactériens et les écosystèmes sont identifiables aujourd’hui. Il existe un échange de matériel génétique entre le microbiote intestinal et l’organisme humain faisant de ce dernier un « méta-organisme ».

Le GALT : premier organe immunitaire
Le tissu lymphoïde associé au tube digestif ou GALT, (gut-associated lymphoid tissue) contient plus de lymphocytes que tous les organes lymphoïdes secondaires, abritant ainsi plus de 70 % des cellules du système immunitaire. Il est composé de structures organisées en follicules (plaques de Peyer et ganglions mésentériques) et d’une autre, diffuse, la lamina propria.
Il fait partie de la grande famille du MALT (Mucosae Associated Lymphoid Tissue), qui comprend, entre autres, le NALT pour la muqueuse Nasale et le BALT pour le tissu Bronchique. Ils partagent la migration des cellules entre les différents sites et des effecteurs identiques : les IgA sécrétoires. Ces dernières participent à l’inhibition de la translocation bactérienne et de la multiplication virale dans les entérocytes. Elles peuvent également neutraliser les toxines et bloquer l’adhésion des bactéries à la muqueuse intestinale.
De connaissance récente -fin des années soixante-dix-, le système immunitaire digestif utilise les mêmes acteurs moléculaires et cellulaires que le système immunitaire systémique, tout en présentant la particularité de distinction entre les antigènes inoffensifs contenus dans les aliments et les bactéries commensales, d’une part, et les agents pathogènes, d’autre part. Les cellules épithéliales de ces sites sécrètent des peptides antimicrobiens (défensines et cathélicidines) qui bloquent la croissance des cellules bactériennes et fongiques.
Le MALT couvre un territoire de plus de 600 m² confronté à différents types d’antigènes. Les antigènes alimentaires sont les plus importants en volume et représentent environ une tonne par an chez un humain. La majorité des antigènes de l’environnement parviennent également dans le tube digestif par le biais des secrétions ORL et lacrymales avalées constamment et des secrétions bronchiques remontant au carrefour oro-pharyngé.

Infusion fécale
Nouveau traitement du Clostridium difficile
Quinze à 25 % des patients infectés par le Clostridium difficile ne répondent pas au traitement antibiotique, des prescriptions répétées et de longue durée de vancomycine sont souvent nécessaires et leur efficacité ne fait que diminuer.
Dans une étude ouverte randomisée, un traitement bref de vancomycine associée à une infusion de 150 g de selles normales diluées dans 500 ml de solution saline instillée par sonde nasogastrique a été comparé à un traitement standard par vancomycine ou à un lavage intestinal.
Le taux de guérison a été important dans le groupe avec infusion fécale. Cependant, l’étude a été interrompue prématurément à cause du haut taux de rechutes et du faible taux de guérison des groupes sans infusion fécale.
Le traitement par infusion de selles normales devrait prendre de l’importance vu l’importance grandissante des diarrhées parfois mortelles à Clostridium difficile. Il est également possible, qu’à l’avenir, un cocktail de bactéries adéquates remplace l’infusion de selles pour une meilleure acceptation par les patients !

Un second cerveau dans l’intestin
Le tube digestif est innervé comme tout organe périphérique par une composante extrinsèque du système nerveux autonome (SNA), les corps cellulaires des neurones étant en dehors de l’intestin. Mais sa grande particularité est représentée par le système nerveux entérique (SNE), une composante intrinsèque du SNA. Il est formé de plus de 200 à 600 millions de cellules nerveuses, soit approximativement le même nombre que celles de la moelle épinière (le cerveau en contient une centaine de milliards). Les neurones du SNE et le SNC (système nerveux central) partagent la même origine embryonnaire, des similarités fonctionnelles et chimiques : vingt neurotransmetteurs ont été répertoriés dans le SNE (sérotonine, acétylcholine, noradrénaline …). La sérotonine est produite à 95 % dans l’intestin.
Le SNE est connecté au système nerveux central via le nerf pneumogastrique qui joue un rôle fondamental dans la régulation végétative (digestion, fréquence cardiaque…) ainsi que dans le contrôle sensorimoteur du larynx, et donc de la phonation. Il véhicule un courant permanent de messages entre le cerveau et l’intestin. Il existe donc un axe intestin-cerveau qui contrôle les processus digestifs, le comportement alimentaire, le système immunitaire gastro-intestinal et la réponse au stress, à la douleur ou aux émotions. Ce SNE s’apparente au cerveau, souffrant parfois des mêmes maux. Il est également capable de lui transmettre les siens en générant des émotions. Le stress, ressenti au niveau du SNE, agit directement sur la muqueuse intestinale et provoque la sécrétion de sérotonine. Le SNE serait aussi capable de se souvenir et participerait à la phase de rêves pendant le sommeil en produisant également de la sérotonine.
A contrario, le SNE peut être lésé lors de maladies qui touchent le cerveau comme la maladie de Parkinson. Les lésions spécifiques observées dans les pathologies neuro-génératives se retrouvent dans les neurones du SNE. Les substances chimiques neuro-actives (antiparkinsoniennes, neuroleptiques …) agissent également au niveau du SNE, provoquant ainsi de nombreuses manifestations digestives (troubles du transit, spasmes, irritations …).
Perméabilité intestinale
Test de mesure
Dans ce test, il s’agit de comparer la concentration urinaire de deux sucres, un sucre A, dont la grande taille empêcherait son passage à travers la barrière intestinale (lactulose, cellobiose,) et un sucre B, de petite taille, permettant de traverser facilement la bordure en brosse (le mannitol et le L-rhamnose). Le dosage est en général effectué sur les couples lactulose/rhamnose, ou lactulose/mannitol.
Ce test est simple, non invasif avec une sensibilité et une spécificité de 70 à 80 %. (Bouhnik, et al., 2008). L’ingestion des sucres a lieu le matin, à jeun, dès 6 heures au moins. La récolte des urines est réalisée sur 5 à 6 h, le patient étant autorisé à boire de l’eau non sucrée au bout de deux heures.
Si le rapport A/B est élevé, ceci démontre l’entrée anormale de molécules entre les entérocytes (facteur tendant à augmenter la récupération urinaire de A) et/ou l’assimilation réduite des micronutriments par ces entérocytes (facteur réduisant la récupération urinaire de B).

Barrière intestinale et maladies auto-immunes
La rupture de la barrière intestinale serait à l’origine des troubles auto-immuns par la mise en relation d’un environnement perturbateur avec des gènes prédisposants. En cas d’hyperperméabilité de la barrière intestinale, une entrée massive de molécules provenant d’aliments mal digérés ou de substances xénobiotiques issues de l’alimentation ou de prises médicamenteuses peut déclencher, selon le terrain génétique, des troubles auto-immuns intestinaux et extra-intestinaux affectant la peau, les articulations, les tendons, les muscles, la thyroïde, les poumons, le système nerveux…
Ce nouveau paradigme suggère que les processus d’auto-immunité sont susceptibles d’être arrêtés si cette interaction est empêchée en rétablissant la fonction de la barrière intestinale.

Le diabète de type 1
Des scientifiques ont comparé récemment la composition et l’interaction du microbiote chez des enfants développant des auto-anticorps spécifiques au diabète avec les mêmes données chez des enfants en bonne santé. L’existence d’interactions, chez les diabétiques de type 1, entre leur microbiote et certains anticorps typiques du diabète des années avant même que ces anticorps soient détectables dans le sang apporte la preuve de l’implication du microbiome, ou ADN microbien, dans le développement de ce diabète.
Cette étude montre, en outre, que l’information génétique contenue dans le microbiome influence l’hôte par sa composition et aussi par la manière dont le microbiote interagit à l’intérieur de l’hôte. Et ainsi, qu’à bactéries similaires, les interactions sont différentes.
Le microbiome serait donc influencé par des facteurs épigénétiques. L’alimentation, l’hygiène ou encore le mode d’accouchement influencent à la fois la composition de la flore intestinale et la façon dont ses bactéries interagissent. Identifier les facteurs les plus puissants sur le microbiome permettrait de développer de nouvelles approches pour prévenir le diabète de type 1.

La polyarthrite rhumatoïde
Selon une étude new-yorkaise, l’inflammation des articulations et l’inflammation systémique caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde (PR) précoce sont associées à un profil altéré de la colonisation microbienne de l’intestin. En utilisant une méthode de séquençage globale des gènes, cette étude a révélé que 75 % des patients avec une PR d’apparition récente non traitée avaient une nette expansion de Prevotella copri, une bactérie pro-inflammatoire.
Les implications cliniques de cette étude sont énormes. En manipulant le microbiome intestinal par l’alimentation, une antibiothérapie ciblée ou par la mise à disposition de « bonnes » bactéries qui pourraient déplacer Prevotella, le traitement de la polyarthrite rhumatoïde pourrait être révolutionné.

Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)
Le rôle du microbiote dans le déclenchement des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) n’est pas avéré, mais diverses observations appuient cette hypothèse. Des différences significatives existent entre la microflore intestinale de sujets sains et celle de sujets atteints de MICI. Plusieurs travaux ont montré qu’il existait une diminution de la proportion de Clostridium leptum ainsi qu’une augmentation de la population d’Escherichia coli chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Dans la rectocolite hémorragique, une diminution de Clostridium coccoides est observée. Les modifications de la composition du microbiote ne sont pas limitées aux zones ulcérées, mais sont également retrouvées à distance des lésions inégalement réparties dans la muqueuse.
Une étude a montré que la plupart des modèles animaux de colites inflammatoires sont protégés de la maladie lorsqu’ils sont maintenus en conditions axéniques (sans flore intestinale). D’autre part, il a été montré que le transfert de la flore de souris mutantes, développant spontanément une colite ulcéreuse, à des souris sauvages axéniques induisait le développement de la pathologie chez ces dernières.
Bisphénol A
Action délétère sur l’intestin
Le Bisphénol A (BPA) est largement utilisé dans la fabrication industrielle des récipients en plastique, tels que certains biberons, et dans les revêtements intérieurs de boîtes de conserve pour aliments ou canettes de boissons. Il est capable de s’extraire de ces plastiques et résines, spontanément et à très faibles doses, et plus largement lorsque ces derniers sont chauffés. Or, le BPA est un leurre hormonal, capable de mimer l’effet des œstrogènes essentiels au développement du cerveau et du système cardiovasculaire.
Pour la première fois, une équipe de chercheurs de l’Inra de Toulouse vient de démontrer chez le rat que l’exposition au Bisphénol A a des conséquences sur la perméabilité intestinale. L’exposition pré et post-natale au BPA pourrait freiner le développement des défenses immunitaires intestinales, altérant ainsi leur capacité à reconnaître plus tard des substances potentiellement nocives pour l’organisme. Ces effets ont essentiellement été observés dans la descendance femelle, naturellement plus sensible aux effets des œstrogènes que les mâles.

Atrophies villositaires et pathologies associées
Les villosités intestinales jouent un rôle important dans la barrière intestinale. Leur appréciation par l’anatomopathologiste nécessite une orientation parfaite des biopsies de manière à obtenir des coupes perpendiculaires à la surface et à visualiser l’axe cryptes-villosités. La fixation doit être immédiate et pas trop prolongée (au maximum de 12 à 24 h).

La maladie cœliaque
La maladie cœliaque (MC), ou intolérance au gluten, est la cause la plus fréquente d’atrophie villositaire (AV) en Europe. Son diagnostic est fondé sur un faisceau d’arguments. Les critères histologiques permettant d’évoquer le diagnostic de MC sur une biopsie intestinale associent une AV, une augmentation du nombre des lymphocytes intra-épithéliaux (LIE). Les lésions histologiques peuvent, de plus, atteindre l’ensemble du tube digestif. Une gastrite lymphocytaire est observée chez 39 % de malades cœliaques non traités ; elle apparaît même plus fréquemment dans la MC que dans la gastrite à Helicobacter pylori (13 %). Une colite lymphocytaire est retrouvée dans 30 % des cas de MC. La persistance de la diarrhée au cours d’une MC traitée doit d’ailleurs faire rechercher une colite lymphocytaire.

Causes inflammatoires et infectieuses
Les causes infectieuses d’AV sont nombreuses, l’examen histologique apporte le plus souvent une preuve formelle en mettant en évidence l’agent pathogène.
La sprue tropicale est essentiellement rencontrée en Extrême-Orient et en Amérique du Sud ; une durée de séjour minimale de trois semaines en zone d’endémie est nécessaire pour contracter cette affection dont la cause n’est pas connue et pourrait être bactérienne, virale ou parasitaire. L’agent pathogène agirait au moins en partie par l’intermédiaire d’une entérotoxine.
La maladie de Whipple, une affection systémique avec des symptômes digestifs graves, est rare. Elle est due à Tropheryma whippelii et affecte les hommes de race blanche entre 40 et 50 ans, essentiellement en Amérique et en Europe du Nord.
La maladie de Crohn peut comporter des lésions gastroduodénales proximales. Une AV de degré variable est rare.
Giardia est le parasite le plus fréquemment rencontré en Europe et aux Etats-Unis. Sa présence est favorisée par un déficit en IgA. L’AV, de degré variable, le plus souvent partielle, régresse après traitement.
Lors de la cryptosporidiose intestinale, les lésions peuvent atteindre tout le tube digestif ; l’intestin grêle est cependant la localisation préférentielle. Une AV de degré variable peut être trouvée.
La coccidiose est due à un parasite intracellulaire, Isospora belli et hominus, essentiellement répandu en Afrique, en Amérique du Sud et dans le Sud-Est asiatique. L’AV y est aussi variable. De nombreux autres agents pathogènes peuvent entraîner une AV de degré variable, le plus souvent corrélée au degré d’infestation. Citons la schistosomiase, la strongyloïdose et la microsporidiose.
Au cours des états de pullulation microbienne, tel le syndrome de l’anse stagnante, une AV partielle peut être présente.

La maladie des chaînes lourdes alpha
Elle est caractérisée par la synthèse monoclonale d’une chaîne lourde alpha anormale, par prolifération diffuse du système lymphoïde B responsable d’une synthèse d’IgA dans le tube digestif. La maladie atteint des enfants et adultes jeunes (10 à 32 ans), ayant un terrain génétique particulier, vivant au Moyen-Orient et dans le bassin méditerranéen. Sa fréquence augmente cependant en Amérique du Sud et au Nigéria. Cette entité serait due à une stimulation antigénique infectieuse excessive du tube digestif chez des sujets porteurs d’un déficit immunitaire induit par la malnutrition. Sur le plan histologique, il existe d’abord un infiltrat muqueux dense de plasmocytes normaux, entraînant une AV variable, avec, ensuite, apparition d’un infiltrat de plasmocytes atypiques et d’immunoblastes. L’AV est alors totale. In fine, une transformation lymphomateuse peut survenir, le plus souvent de type lymphoplasmocytaire et plus rarement centroblastique, voire immunoblastique.
L’entéropathie auto-immune
Les diarrhées auto-immunes touchent essentiellement l’enfant, mais peuvent s’observer également chez l’adulte. Elles sont définies comme des diarrhées graves rebelles, en l’absence de déficit immunitaire connu, associées à un syndrome dysimmunitaire se manifestant par la présence d’auto-anticorps anti-entérocytes. Dirigés contre le cytoplasme et/ou la bordure en brosse, leur rôle est mal connu. L’AV est le plus souvent sévère.
Le syndrome d’IPEX est une entéropathie sévère, rare, exclusivement pédiatrique (diarrhée profuse qui apparaît dans les premiers jours de vie) avec manifestations auto-immunes de type diabète auto-immun, AHAI. Il y a destruction massive de l’épithélium intestinal.

Déficits immunitaires
Au cours du déficit sélectif en IgA, la muqueuse digestive peut apparaître normale, présenter une AV totale, ou prendre l’aspect d’une maladie cœliaque qui peut d’ailleurs lui être associée. La confirmation de la MC porte alors sur la mise en évidence d’anticorps spécifiques.
Dans les déficits immunitaires communs variables, l’aspect de la muqueuse peut être normal ou voisin de celui observé au cours d’une entérite ou d’une maladie coeliaque. Une AV partielle peut être constatée, en particulier dans les hypogammaglobulinémies à expression variable. Le diagnostic repose essentiellement sur le dosage des immunoglobulines sériques et l’étude de la fonction anticorps.

Intolérance aux protéines du lait de vache
Elle constitue le principal diagnostic différentiel de la maladie cœliaque chez l’enfant, mais l’AV est souvent partielle et l’augmentation des lymphocytes intra-épithéliaux est exceptionnelle.

Les atrophies villositaires
Peuvent également être dues aux entéropathies par HIV, à des dommages causés par des radiations ou à une chimiothérapie récente, à une ischémie chronique, à la gastroentérite éosinophilique ou au syndrome de Zollinger-Ellison.
Probiotiques
Amis des intestins
Les probiotiques sont des micro-organismes vivants utilisés pour rétablir l’équilibre du microbiote, renforcer les défenses immunitaires, améliorer la digestion, ou encore soulager les désordres intestinaux.
De nombreux aliments sont considérés comme probiotiques. Le yaourt contient au minimum 10 millions de bactéries lactiques vivantes par gramme. Elles libèrent la lactase qui va permettre de digérer correctement le lait même chez les personnes dépourvues de lactase physiologique.
D’autres aliments comme les fromages fermentés, la choucroute surtout crue, le kéfir, les préparations à base de soja, les cornichons au vinaigre, les olives, les charcuteries, les poissons, crustacés, fruits, légumes verts, pain au levain, levure de bière peuvent être cités.
Plusieurs pathologies pourraient être améliorées par les probiotiques : intestin irritable, maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, pochite. Les probiotiques peuvent améliorer également le système immunitaire et la réponse vaccinale et joueraient aussi un rôle positif dans certains types de cancer, dans l’eczéma atopique ou encore dans la prévention de l’entérocolite ulcéro-nécrosante du nourrisson. Ils ont également un rôle antitoxique et un impact sur l’activité cérébrale et dans la cirrhose hépatique.

Leaky gut syndrome : la barrière criblée
Le syndrome d’hyperperméabilité intestinale ou Leaky gut syndrome décrit un état de muqueuse intestinale altérée ou endommagée qui ne remplit plus son rôle de barrière et laisse passer organismes étrangers, toxines et nutriments incomplètement digérés. Le passage de ces derniers dans l’organisme va créer un état inflammatoire, d’autant plus chronique que les troubles de filtration persistent. Ces molécules non filtrées vont augmenter et surcharger le travail du foie qui relarguera à son tour ces toxines dans les intestins, et diminuer au fur et à mesure l’assimilation des nutriments. Cette perméabilité intestinale est soupçonnée être la cause de maladies inflammatoires chroniques, allergies, infections ORL à répétition, colopathies fonctionnelles, maladies neuro-dégénératives, troubles articulaires et troubles du comportement. Une fatigue chronique, une altération de l’état général, un excès de poids, des dépressions et troubles du sommeil et certains problèmes cutanés (eczéma, psoriasis, acné…) peuvent être rattachés au leaky gut syndrome
Les sucres raffinés, les aliments transformés, l’alcool, les médicaments peuvent endommager la barrière intestinale tout comme le déséquilibre de la flore intestinale ou dysbiose, en particulier la prolifération du candida albicans qui peut migrer à travers la barrière intestinale et altérer son étanchéité.
Actuellement, le monde médical connaît de grandes polémiques sur l’impact de certains aliments, en particulier le lait et le gluten, sur l’intestin.
La barrière intestinale
Effet des médicaments
La métabolisation des médicaments entraîne une augmentation de la quantité d’oxydants, notamment une augmentation des radicaux libres, ayant pour conséquence une élévation de la perméabilité intestinale.
Les exemples les plus courants sont les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les salicylés, les corticoïdes, les antibiotiques, les cytotoxiques. Les AINS et salicylés augmentent la perméabilité intestinale et favorisent ainsi l’agression de la muqueuse par le contenu luminal, principalement les sels biliaires et les bactéries, provoquant une réaction inflammatoire et éventuellement des ulcérations.
Les complications intestinales des AINS représentent 10 à 40 % de l’ensemble des complications digestives sévères associées à la prise de ces médicaments. La toxicité digestive des AINS s’exerce aussi au niveau du côlon et du rectum.
La prescription concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons, en diminuant l’acidité gastrique, déséquilibre la flore intestinale et aggrave ainsi la toxicité intestinale des AINS.

Conclusion
L’intestin, longtemps considéré comme ‘un tube inerte’ est actuellement au centre des recherches et d’essais thérapeutiques novateurs.
Le microbiote intestinal, constitué de milliards de bactéries et dont le rôle a aussi été longtemps sous-estimé, est désormais considéré comme un organe à part entière dont les dérèglements pourraient provoquer des troubles aussi divers que l’obésité, le diabète, les maladies inflammatoires intestinales ou même des changements de comportement.
Le mode de vie et d’alimentation, l’usage de produits chimiques, l’aseptisation sont tous des éléments qu’il faut reconsidérer pour une meilleure santé.

Références utiles
–  Stéphanie Morin, ‘Influence de la présence de la composition du microbiote intestinal sur le développement et la prévention des allergies alimentaires’- Thèse 2012.
– P. Bernanose, ‘le Diabète de type 1, le Microbiote intestinal, le Microbiome’ – Diabetes 2014.
– Scher J, et al « Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis » eLife 2013 ; DOI : 10.7554/eLife.01202.
– P. Seksik, “Probiotiques et maladies inflammatoires chroniques intestinales,” Cah. Nutr. Diet., vol. 42, pp. 51–59, 2007.
– S. Coudeyras and C. Forestier, “Microbiote et probiotiques : impact en santé humaine,” Can. J. Microbiol., vol. 56, no. 8, pp. 611–650, 2010.
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– Gastroenterology. 2011 Oct ; 141(4 ) : 1314-22, 1322.e1-5.
– Rofes Camille ‘ intérêt du microbiote intestinal et probiotiques’ – Thèse 2014.